O Futuro da Medicina do Mergulho

Como a pesquisa científica irá aumentar a segurança do mergulhador


Os testes genéticos tornam possível a medicina de precisão, que melhorou o
tratamento do câncer de mama.
Avanços médicos nas últimas décadas levaram a tratamentos direcionados para alguns tipos de câncer. Isso tem levantado esperanças de avanços semelhantes nas lutas contra outras doenças. Os políticos estão se envolvendo, pedindo pela continuação dos trabalhos na "medicina de precisão" e abordagens individualizadas para pacientes. A medicina do século 20 identificava causas e tratamentos específicos para muitas doenças, mas os resultados dos tratamentos permaneciam altamente variáveis. Nós aprendemos que a maior parte das doenças e lesões são causadas por múltiplos fatores, o que significa que um evento específico, uma condição ou característica individual específica, por si só, não é geralmente suficiente para produzir a doença. Quando nosso conhecimento de qualquer um dos fatores integrantes de uma determinada doença é incompleto, continuamos intrigados com resultados variados, e nossas intervenções preventivas e tratamentos carecem da precisão e eficácia desejável.

Ás vezes, sem que saibamos, existem vários conjuntos diferentes de mecanismos causais que podem levar a uma doença específica. Outras vezes, respostas individuais a um conjunto conhecido de fatores causais permanece variável por razões desconhecidas. Avanços em estudos genômicos abrem novas possibilidades para a identificação das causas da variabilidade – tanto na resposta a fatores nocivos quanto na eficácia de tratamentos específicos. Isso tem avançado a oncologia moderna, e uma abordagem semelhante poderia beneficiar outras áreas da medicina também. Primeiro vamos examinar como os testes genéticos tornam possível a medicina de precisão em dois cânceres comuns, câncer de mama e câncer de pulmão, depois vamos discutir como a medicina de precisão é pertinente à medicina do mergulho.

O câncer de mama é um bom exemplo de como os testes genéticos contribuem para a medicina de precisão. Na população em geral, o câncer de mama é causado por múltiplos fatores. Cerca de 5 a 10 por cento do câncer de mama é causado por mutações genéticas herdadas. As duas mutações mais importantes relacionadas ao câncer de mama, BRCA1 e BRCA2, estão presentes em 0,1-0,2 por cento da população em geral e em uma porcentagem muito maior em algumas minorias. O risco das mulheres na população em geral desenvolverem câncer até os 70 anos é de 12 por cento. Entretanto, o risco médio é muito maior para portadores do BRCA1 (55-65 por cento) e BRCA2 (45 por cento).

Como nem todas as mulheres com fatores de risco hereditários desenvolvem câncer de mama, o risco para algumas mulheres pode ser maior devido a outros fatores, conhecidos ou desconhecidos. O câncer de mama é menos comum em homens (0,1 por cento), mas em homens que tem a mutação BRCA2 o risco de câncer de mama é de cerca de 7 por cento – 70 vezes maior do que o dos não portadores. Além do teste genético do indivíduo, que fornece informações sobre o risco de desenvolver câncer de mama, o teste genético do câncer auxilia os médicos a estabelecerem um prognóstico, escolherem terapias eficazes e evitarem terapias às quais o câncer é resistente.

No câncer de pulmão atualmente, o teste genético é infelizmente menos benéfico, apesar de muito trabalho. O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer em homens e mulheres, e um fator externo, o tabagismo, é sua causa número um – 90 por cento do câncer de pulmão está associado ao tabagismo. Entretanto, apenas 10-15 por cento dos fumantes desenvolve câncer de pulmão durante sua vida, o que sugere que pode haver uma série de diferenças de susceptibilidade. Um histórico familiar de câncer de pulmão dobra o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão, mas não foi identificado um fator herdado específico. Os estudos genéticos do câncer de pulmão continuam, não porque queremos saber quem pode fumar sem risco (o tabagismo causa muitas outras doenças graves além do câncer), mas para encontrar possíveis drivers genéticos do crescimento do câncer que possam ser alvo de terapia. Atualmente, os testes genéticos podem ajudar a orientar a terapia em uma pequena fração dos casos de câncer de pulmão. O alvo mais significativo para a prevenção do câncer de pulmão, não entanto, é eliminar o tabagismo, e esforços preventivos não precisam esperar por avanços na medicina para eliminar 90 por cento dos casos de câncer de pulmão.
Problemas com Precisão na DD
Na doença descompressiva (DD), a magnitude e a duração da exposição à pressão, a taxa de descompressão e alguns fatores externos determinam o desfecho de um mergulho. O papel da supersaturação de tecido com gás inerte é notório. Quanto mais profundo e mais longo o mergulho e mais rápida a descompressão, maior a probabilidade de supersaturação durante a subida e de embolia venosa gasosa (EVG), popularmente chamada de bolhas, que pode resultar em DD. Em acidentes sérios de descompressão as consequências são geralmente graves sem muita variação entre indivíduos devido à importância esmagadora dos fatores externos. No entanto, em exposições de mergulho relativamente leves, quando a pressão e as alterações de pressão são limitadas, a ocorrência de EVG é variável, mas comum, enquanto a ocorrência de DD é muito rara, mas nunca zero.


A doença descompressiva, assim como o câncer de mama, pode ser causada por uma variante genética ou epigenética específica, que se melhor compreendida pode levar a uma medicina de precisão para mergulhadores.


A variação nesses dois resultados ainda escapa nossa compreensão. Depois do mesmo mergulho, alguns mergulhadores desenvolvem muita EVG, enquanto outros não desenvolvem bolhas. Na maioria dos mergulhadores que desenvolvem bolhas, a EVG é filtrada pelos pulmões e não causa nenhum dano. Em uma fração dos mergulhadores, entretanto, a EVG passa através do shunt da direita para a esquerda da circulação venosa para a arterial, potencialmente bloqueando artérias terminais, danificando órgãos e causando sintomas de DD. Mesmo quando essa arterialização de bolhas ocorre, poucos mergulhadores afetados desenvolvem DD. A única constante é que com perfis de mergulho mais agressivos (maior pressão, durações de exposição mais longas e descompressão mais rápida) a probabilidade média de DD aumenta.

Modelos de computadores de mergulho contemporâneos medem a exposição a um fator externo – pressão – ao longo do tempo, mas eles não podem medir fatores internos que modificam a saturação e a dessaturação do corpo. Esses incluem a quantidade de sangue que perfunde os tecidos por unidade de tempo, a porcentagem e distribuição da gordura corporal e outros fatores conhecidos e desconhecidos. Algoritmos utilizados em computadores de mergulho levam em consideração apenas o perfil de mergulho (a profundidade, o tempo, o gás respirado e a taxa da mudança de pressão), assumem uma constituição corporal e estado metabólico médios, e preveem a probabilidade de DD. Entretanto, é evidente que o risco não é o mesmo para todos os indivíduos, mas os fatores individuais específicos não são conhecidos. A figura 1 mostra três estágios de riscos individualmente diferenciados.


Figura 1. A EVG não ocorre após todos os mergulhos, nem todas as EVG entram na circulação arterial, e a arterialização da EVG nem sempre leva a uma DD.


Em cada um desses três estágios existem fatores que modificam os efeitos e resultados da exposição. Na ausência de conhecimento específico, a estratégia preventiva mais comum é reduzir a supersaturação ao limitar a exposição profundidade/tempo e velocidade de subida para todos os mergulhadores para evitar a formação substancial de bolhas – embora as bolhas coloquem apenas alguns mergulhadores em risco (aqueles com shunt direita esquerda). Sem bolhas (ou com apenas algumas), não haverá arterialização, mesmo em mergulhadores com shunt direita-esquerda, e não haverá DD naqueles susceptíveis à embolização arterial.

Várias abordagens para mitigar a ocorrência de bolhas pós-mergulho foram estudadas; elas incluem a remoção pré mergulho de núcleos de bolha hipotéticos através de vibração do corpo todo, tentativas de influenciar radicais de oxigênio ou oxido nítrico suspeitos de contribuir para a formação de bolhas, estimulação da produção de proteínas de choque térmico e vários outros métodos, incluído guloseimas de chocolate antes do mergulho. Embora alguns desses fatores possam reduzir a quantidade de bolhas, os seus efeitos variam e podem ter menos importância do que variações individuais na resposta à descompressão.

Se cada mergulhador tiver uma propensão individual consistente à produção de EVG e puder ser classificado como um "formador de bolhas" ou "não formador de bolhas" através de um amplo espectro de exposições de mergulho razoáveis, os limites de uma exposição segura poderiam ser adaptados individualmente. Nós alcançaríamos uma maior precisão se pudéssemos identificar aqueles mergulhadores que tem um shunt direita-esquerda persistente ou ocasional e, então, personalizar uma exposição de mergulho para eles. Atualmente já sabemos que um grande forame oval patente (FOP) permite uma arterialização e aparentemente aumenta o risco de DD. Um teste para FOP está disponível. Podemos identificar mergulhadores com um grande FOP e fechá-lo, mas isso não resolve o problema para todos os mergulhadores, pois o shunt direita-esquerda pode ocorrer nos pulmões, independentemente do FOP. O risco de DD causada por shunt direita-esquerda pulmonar pode ser mais difícil de resolver porque o shunt direita-esquerda pulmonar parece ser parte da resposta fisiológica normal ao exercício e ser muito mais prevalente na população do que os FOP grandes.


A embolia venosa gasosa (EVG) pode entrar na circulação arterial através de um
shunt direita-esquerda como um forame oval patente (FOP).
É importante notar que mesmo se pudéssemos evitar a ocorrência de EVG, a DD ainda poderia ocorrer. A EVG não desempenha um papel na DD com apenas dor. Alguns casos de DD espinhal podem ser causados por bolhas que ocorrem localmente no tecido, sem bolhas no sangue venoso. Da mesma forma, alguns casos de DD de orelha interna podem ser causados por bolhas locais em vez de por embolia venosa gasosa arterializada. As manifestações cutâneas (na pele) de DD podem ser causadas por vários mecanismos, alguns envolvendo embolização de EVG arterializada e outros independentes da EVG.

Como no câncer de pulmão a causa definitiva da DD é um fator físico externo que, ao contrário do tabagismo, nós não podemos eliminar se quisermos mergulhar. Mas, ao controlar a magnitude da exposição, nós podemos minimizar os riscos da DD. Ainda há muito espaço para melhorar a precisão da previsão da DD e desenvolver restrições de exposição preventivas adaptadas individualmente. Isso pode ser alcançado através do avanço dos métodos de estudo da EVG e estudos da população de mergulhadores para identificar indivíduos que podem facilmente produzir EVG ou são propensos à arterialização.

Entender por que alguns mergulhadores produzem facilmente EVG e por que alguns são mais propensos à DD no caso de arterialização de EVG, entretanto, exigirá uma nova abordagem. Um caminho promissor é o estudo do sistema imune inato e da inflamação, ambos os quais estão envolvidos na resposta do corpo humano ao estresse. O mergulho envolve uma exposição a mudanças ambientais que desafiam o corpo inteiro e provocam respostas imune e inflamações controladas por mecanismos genéticos. Entretanto, alterações mensuráveis raramente estão presentes em mergulhadores assintomáticos, tornando difícil estudar a transição de respostas fisiológicas adaptativas ao estresse para reações mal adaptativas ou patológicas que levam a um funcionamento prejudicado dos órgãos.
Estudos Genéticos
A ideia de que a DD, assim como o câncer de mama, pode ser promovida por uma variação genética ou epigenética particular atrai cada vez mais pesquisadores.

Os genes são a unidade física básica da herança passada dos pais para sua prole; eles contêm as informações necessárias para especificar características. Os humanos têm cerca de 20.000 genes, uma impressionante coleção que constitui o genótipo de um indivíduo. Os genes são agrupados em 23 pares de cromossomos, cada par contendo aproximadamente 3.1 bilhões de elementos de código distintos. A informação codificada nos genes é expressa através da criação de proteínas que constroem as estruturas do corpo e controlam as funções do corpo – as características visíveis de um indivíduo, chamas de fenótipo.


Estudos identificaram alterações na expressão e transcrição genética após mergulhos livres e com gás comprimido.


Essa expressão envolve a transcrição do código dos genes para moléculas mensageiras que saem do núcleo celular e entram na célula, onde eles organizam a síntese de uma proteína específica. A expressão do gene é afetada por outro grupo de moléculas (o epigenoma), que varia de célula para célula. A relação entre o genótipo e o fenótipo é ainda mais complicada pela interação dos genes com o ambiente. Portanto, estudar genética é complexo e requer muitos recursos. Por enquanto, os estudos genéticos no mergulho ainda são muito superficiais.

Alterações na expressão e transcrição genética foram encontradas em animais expostos ao mergulho livre e com gás comprimido. O mergulho expõe mergulhadores a hiperóxia e a um aumento da produção de espécies de oxigênio reativo, que estão envolvidos com quase todos os processos fisiológicos nas células, incluindo a morte celular programada (apoptose). Uma resposta a apenas esse estresse pode alterar a expressão e a transcrição genética. Estresse similar em não mergulhadores pode ser causado por exercícios e muitos outros fatores.

Alguns estudos descobriram que mergulhadores experientes, quando comparados com não mergulhadores, mostraram mudanças persistentes nos caminhos da apoptose, da inflamação e de respostas imunes em transcriptomas sanguíneos, indicando um estado celular de alerta continuo ao estresse exógeno. Entretanto, não haviam diferenças fisiológicas mensuráveis entre mergulhadores e não mergulhadores. Alterações encontradas após um mergulho eram típicas de estresse oxidativo subletal; elas incluíam a supressão da atividade linfócita e a ativação do sistema imunológico inato. Não foi possível distinguir entre os efeitos do estresse oxidativo e das microbolhas gasosas. As alterações eram similares após mergulhos subsequentes, e elas voltavam ao normal entre mergulhos.

Se haverá um análogo no mergulho ao BRCA1 e BRCA2 é impossível de prever neste momento. Mas esses são apenas os primeiros passos de uma longa jornada, e o desenvolvimento acelerado da medicina e da tecnologia não deixam dúvidas de que uma medicina de precisão estará disponível para mergulhadores.

© Alert Diver — 1º Trimestre 2016

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